学术笔记-行走在黎明之前
报告人：王立铭教授
整理人：齐妍清、熊妍宇
审稿人：何苗
王立铭教授是浙江大学生命科学研究院教授，在生命科学领域建树颇丰，还曾在咨询公司任职，涉猎甚广。应复旦大学脑科学研究院何苗研究员的邀请，王教授于2018年9月20日在复旦大学枫林校区治道楼8楼会议室做了一场题为“Time, Love, Memory”的报告。王立铭教授运用著名生物学家西莫·本泽（Seymour Benzer）一生的三段科研经历，为我们生动地阐述了自己对于科研的理解和体会。
王立铭教授首先用贯穿职业发展和人生规划的三个问题开场：
1. 为什么要做一个科学家？
2. 为什么要研究某个科学问题？
3. 用怎样的方法研究这个科学问题？
对于第一个问题，大部分科研工作者可能是出于获得资源、名誉、成就感等原因，但是以上都是结果导向的。假若不预设成功的结局，你又为什么想成为一个科学家呢？什么是你的内在驱动力，来坚持日复一日的重复实验和抵抗无数次失败的打击呢？
基于以上三个问题，王教授与我们分享了西莫·本泽的三次“转行”的故事，每一次“转行”都是本泽人生中的重要转折点。
首次“转行”：物理界新秀“转行”探究生命的奥秘
图2 年轻得本泽及研究中的二极管
1921年，西莫·本泽出生在纽约一个家境不错的犹太家庭，后来在布鲁克林学院（Brooklyn College）读了本科，修读了科学相关的专业。40年代，他进入普渡大学（Purdue University）攻读物理学博士学位。当时正值二战，在战争的刺激下，工程物理学蓬勃发展。本泽参与到半导体的研究中，并在1946到1947年利用锗晶体的单向导电性发明了二极管，因此留在普渡大学任教。仅仅一年（1948年）之后，贝尔实验室的三位科学家以他的研究为基础发明了晶体三极管，并因此于1956年摘取了科学界的圣杯诺贝尔奖。晶体管的发明不仅在科学史上具有划时代的意义，而且对人们的生活造成了巨大影响。它的诞生促生了大规模集成电路，带来了“固态革命”，被称为“献给世界的圣诞节礼物”。堪称高科技产业圣地的硅谷的诞生，也与其发明者之一有着密切关系。
在旁人眼中，无论错失诺贝尔奖，还是与晶体管可能带来的海量财富错身而过，似乎都足以称为生命不可承受之巨大遗憾，足以令人追悔莫及。连三极管发明人都亲口承认，如果本泽继续研究，那么这个伟大的研究结果将完全属于他。但实际上，从本泽留在普渡大学的第一天起，他已失去了对半导体科学的兴趣，并决定要退出物理学舞台，转行进入生物研究。也就是说，是他主动放弃了他所熟悉的这一成就斐然且前景光明的研究领域。那么，是什么致使他毅然放弃已有的成绩，进入一个完全陌生的领域呢？
图3 薛定谔的《What is Life?》1944年出版
这就要谈到一本影响了不止一位从物理学改投生物、并做出卓越成绩的伟大科学家的重要书籍：薛定谔的《What is Life？》。这是一本从物理学家的角度看待生命本质的书。薛定谔在此书中提出了两个观点：①生命以负熵为生；②生命的传递一定是需要遗传信息的，这种遗传信息一定存在于非常微小的非周期性的晶体里面。这本书吸引了一大批觉得物理学领域难以再建功立业（当时的相对论和量子力学已经十分成熟）的优秀科学家，去开拓生命科学领域的尚无人涉足的大片沃土。这其中不仅包括本泽，也包括以解析DNA双螺旋结构荣获诺贝尔奖的詹姆斯·沃森（James Watson）等其他多位后来蜚声寰宇的著名生物学家。
但是，作为一个门外汉，该选择怎样的科学问题来叩响生物学的大门？本泽找了一个让所有人都觉得重要但又尚未解决的难题，也就是薛定谔在他的第二个观点中所提出的重要问题：遗传密码的奥秘是什么？
这让我们想到了王立铭教授的微信公众号“柠檬博士讲科学”中的一篇《博士五年，我该怎么过？》的文章中，提到“自己的研究问题和领域……往往位于那块难度较大、但是收获也很大的象限”，很明显本泽找到了他自己的“蓝海”——即研究所谓的掌控着生命遗传规律的非常微小的，非周期性的晶体的本质。他1947年在拿到普渡大学的教授职位后，花了四年时间“开小差”到处学习了各种与生物相关的实验。
再次“转行”：杰出的分子生物学家“转行”变成研究行为密码的“疯子”
作为物理学家的本泽在读了薛定谔的《What is Life？》后对遗传信息产生了强烈兴趣。当时的分子生物学界正在经历黄金发展时期。孟德尔（Gregor Johann Mendel）已经用豌豆杂交实验证明了生物细胞能存在一种编码豌豆颜色的物质，它不能被中和也不能被稀释，这也就是基因的最早概念。摩尔根（Thomas Hunt Morgan）通过果蝇杂交、突变计算，发现了基因连锁现象，即基因在染色体上呈线性排列。比德尔（G.W.Beadle）和泰特姆（E.L.Tatum）的红色面包酶实验，提出了一个基因一个酶的观点。基于以上发现，基因的定位、功能都已经被揭示。孟德尔、摩尔根等一批遗传学家已经用不同模式生物证明了基因的存在及其功能。但是关于基因的本质，尚无定论。此时，对此产生兴趣的本泽提出了一个带有物理学家色彩的生物学问题：基因是否已经是遗传信息的最小编码单位？即，基因是否可继续拆分？
图4 本泽的RII噬菌体实验
为了研究这个问题，本泽将目光转向当时非常热门的噬菌体研究。本泽利用两个噬菌体同时感染大肠杆菌。理论上，只有一个噬菌体能感染大肠杆菌并只产生与此噬菌体完全相同的后代。但是也有极少数情况，两个噬菌体同时侵染大肠杆菌，并在复制过程中出现重组，从而产生携带两种噬菌体基因组的后代。于是，本泽利用RⅡ噬菌体，通过X射线，制造了两千多种噬菌体突变体，并使之两两组合后侵染大肠杆菌。若基因不可再分，则两千种突变体是完全相同的，两两组合后同时侵染大肠杆菌产生的后代也完全相同。但是，本泽发现，两种突变体同时侵染大肠杆菌后产生的后代不完全相同，也就是两千种突变体之间存在差别。这样的发现，证明了基因并非遗传信息的最小单位，基因可以被拆分。
这篇文章的发表，在生命科学领域引起了极大的轰动。这篇文章及其后一些文章，令本泽在分子生物学届声名大噪，40岁便当选美国科学院院士，并获得了传说中的“诺奖风向标”——拉斯克奖。
在旁人眼中，本泽功成名就，大可躺在功劳簿上，招募大批研究生、博士后和技术员，轻轻松松继续“做大做强”。然而，本泽的选择又一次让人跌破眼镜——早在获得拉斯克奖之前，他已决然放弃前途坦荡的噬菌体与基因研究，再次转向荆棘丛生的未知领域——行为遗传学。这一次转折，也是他生命中以及神经科学发展史中举足轻重的一次转折。在这一次转折之后，他又一次以他独特的视角和智慧，做出了诺贝尔奖级别的重要贡献。
故事讲到这里，王教授也给出了第一个问题的答案：我们为什么要做科研？终极奥义就是：好奇心与使命感。本泽对重要科学问题的好奇，以及他对于自己应该就是解答重要问题的那个“对的人”的自信，一直驱动着他遵循本心、挑战未知。过去的成功并不能滞留他，未来的不确定性也不会吓退他。就连来自同行的质疑和孤立，亦不能动摇他。
听到这里，我们也心生感慨。中国的知名神经科学家饶毅教授曾经笑言：清高不是科学家的本色，就好比没有任何一位科学家能抵制诺贝尔科学奖的诱惑。没错，我们都是凡夫俗子，有着名垂科学史的雄心。可是，在结果遥不可及、成功尚属未知的时候，能够支持我们长期坚持的动力，往往是一颗孩童般的好奇心，是对追求心中那个科学问题追求，也是肩上所负的一份发展科学、探索创新的使命感。这种好奇心和使命感弥足珍贵，即便并非所有人都能站到科学大厦的顶端举目远眺，但这座大厦的一砖一瓦，却是离不开每一名科研工作者的付出。出生于这个科技飞速发展的时代，如果我们想要成为一名优秀的科学家，也应该努力去发掘内心深处的渴望与责任。
最终转折：科学“疯子”最终揭示行为密码
带着王教授的提点和我们自己的感叹，我们一起走进了本泽的第三次人生转折。
揭示了基因奥秘的本泽已经年过不惑，对两个女儿的观察以及对伍德里奇(Dean Wooldridge)所著的《大脑机器》的痴迷，让本泽对大脑及行为学的研究产生极大的兴趣：为什么微小的遗传差别会让两个人的行为有那么大的差别？
行为密码与遗传密码不同，当时人们普遍认为，行为密码过于复杂，应该是由多种基因共同决定。但是，本泽却对这种由行为反推到基因的观点不予苟同，尤其是在噬菌体实验发现基因可拆分后，本泽更加认为，一定存在单个基因就能编码行为的例子。本泽决定利用古老的模式生物——果蝇寻找单基因控制行为的证据，消息一经传出，很多人认为是不可能的，甚至嘲笑本泽是科学界的疯子。就连他的科学导师，都认为他的研究是无稽之谈。冲着他分子生物学成就慕名而来的青年研究者，也在知道他研究兴趣的转变之后纷纷改投他处。在这样“众叛亲离”的局面中，他带着几位当时甚至并不明确自己想做什么的学生一起，近乎单枪匹马地开始了划时代的伟大研究。
图5 本泽和他的果蝇羽化节律实验
本泽选择了多种果蝇的基本行为作为研究对象，其中包括如今我们经常听到的节律性行为。本泽发现果蝇的羽化具有节律性，并用化学诱变的方法在200个果蝇突变体中筛选到了三个节律相关的突变体：羽化无节律、羽化节律缩短、羽化节律增长。本泽的结果促使科学家们寻找调控昼夜节律的关键基因。确定基因位置后，通过切割果蝇唾腺染色体，切下相关基因序列，并由此获得RNA序列。由RNA序列反推得知基因序列，将该基因注射入突变果蝇体内，制作转基因果蝇模型，看能否将突变体恢复为野生型。最终，发现了果蝇中控制昼夜节律的基因，三位研究者也因此获得2017年诺贝尔生理学与医学奖。很遗憾，此时本泽已然溘然长逝，也可说又一次与诺贝尔奖失之交臂。但是，相信任何一个了解这段科学史的人都不会否认，正是他的工作为昼夜节律的研究奠定了基础，也为行为遗传学和现代神经科学的发展开拓了一片崭新疆域。本泽利用果蝇开展的神经科学研究不仅限于节律这一“时间”相关的方向，还包括了果蝇的交配行为和学习记忆行为。在这两方面他的贡献同样突出，这也是一本撰写他生平的书籍以《Time, Love, Memory》为题的原因之一。这个标题，也正是今天王立铭教授讲座的标题。这本书的中文版由王教授翻译，预计明年付梓。
图6 西莫·本泽的传记《Time, Love, Memory》
让我们特别有感触的是，王教授讲到当本泽第一次试图筛选节律突变株时，基本被所有人反对，不仅被激进的反对者称为“伪科学的骗子”，汇报结果时更被精神导师质疑“你说的东西我一点都不相信”。在这样的压力下能够坚持信念，实在是很不容易。但是假的真不了，真的也假不了。并没有等待太久，这个发现的价值就被学术界所承认，促进了现代神经科学的发展。
至此，本泽一生的三次转折讲完了，看似本泽的一生顺风顺水，太过幸运。可是，当初他每一次转折之时忍受了多少质疑，作为毫无生物学背景的他提出的假说有多么不被认可，一路走来他因此遭受了多少冷眼，我们无从得知。只知道，伟人留给我们的，永远是带着光和希望的背影，那些在黑暗中诺诺前行的日子，早已被历史埋葬。
总结
通过讲述本泽的三次人生转折，王教授也回答了另外的两个问题：如何选择一个科学问题来研究？作为研究生，我们目前研究的科学问题往往是导师指定的、课题组既定的、在前任基础上查漏补缺或者延伸发展的细节性问题。但是，如何选择一个可以作为长期奋斗目标的科学问题，以维持自己的好奇心、巩固自己的责任感呢？这样的一个科学问题，应该并不受当前的热潮、技术甚至知识所限，而是你内心深处认为非常重要，认为自己有可能解决、并愿意为之奋斗终身的问题。
在选择了一个科学问题之后，应该用什么样的方法去解决它，王教授也提炼出了两个观点：一、旧瓶装新酒，用已有的研究体系去研究创新性的问题，正如本泽用古老模式生物果蝇创新性揭示行为密码；二、新瓶装旧酒，用新的研究手段去研究经典的问题，正如本泽用新兴的噬菌体技术研究基因的可分性。
最后，王教授祝愿大家都能找到自己为之痴迷的科学研究方向，并鼓励大家：“如果你找出了你感兴趣、觉得有使命感的科学问题，我相信每个人都会是一个好的Scientist，无论贡献大小，我们会在做科学家的过程中，把自己变成一个更好的人。”
我们也深感：科学无论已经有了怎样的高楼大厦，仍有广阔的沃土亟待开发。所知越多，未知越广。所以，请带着好奇心与使命感上路，找到你感兴趣的科学问题，向着最终的曙光，坚定出发!